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金閣萊臨床又出新成果 百裕開辟銀杏內酯新時代
作者:      2019年04月17日

2019年411日下午,百裕制藥金閣萊最新循證醫學研究成果新聞發布會在南京舉行,中國藥科大學教授王廣基、南京中醫藥大學校長胡剛、南京鼓樓醫院神經內科主任徐運、四川省中醫藥科學院院長趙軍寧、協和醫院神經內科主任崔麗英、西京醫院神經內科主任趙鋼以及復旦大學附屬華山醫院神經內科主任董強等大咖出席了發布會,并發表了精彩觀點。

銀杏制劑是經典的植物藥,已經進入多國多個疾病的指南


趙軍寧介紹說,不只中國,世界上許多國家均有應用植物治療疾病的傳統,據不完全統計,目前臨床上仍在發揮治療作用有100多個藥品來源于天然植物。


20世紀60年代,德國人開始研發銀杏葉制劑,并在1991年首次注冊了銀杏葉提取物EGB761,這種藥物含有24%的銀杏黃酮類和6%的銀杏內酯類化合物,此后,大量的銀杏制劑紛紛進入市場,廣泛的用于心腦血管疾病及人類抗癡呆和抗衰老治療。全球130多個國家都使用銀杏制劑,銀杏制劑也是國際上多國指南推薦的治療藥物,2017年全球銀杏制劑銷售額已超過100億美元,這標志著銀杏制劑目前已成為全球第一大植物藥。”趙軍寧如是說。

“日本的中西香爾教授從銀杏葉提取物EGB761中發現銀杏內酯和白果內酯,術語稱為銀杏內酯類化合物,他曾帶領研究小組系統的研究了銀杏的起源、生物活性及銀杏內酯類的藥理作用,多年后,中西香爾教授才了解銀杏內酯類化合物獨特的籠狀分子結構。”百裕制藥董事長孫毅介紹說,銀杏內酯類化合物具有獨特籠狀分子結構,結合1個叔丁基和6個五元環,包括1個羅壬烷和1個四氫呋喃環,以及3個內酯環,2個五元碳環以螺環的形式鏈接在一起,其余的環以稠合的方式鏈接,形成一個鋼性籠狀的特殊立體化學結構。

“銀杏內酯類化合物這種特殊的結構,給人工合成帶來了極大的困難,目前不能完全人工合成,無法實現規模化的工業生產,這種獨特結構的天然化合物,迄今尚未在其他植物中發現,這意味著只能從銀杏葉中進行提取、分離和純化,但是,銀杏內酯類化合物在銀杏葉中的含量極微。”孫毅介紹,獲取高純度的籠狀分子結構的原料,一度成為銀杏制劑開發的世界性技術難題。

記者了解到,1999年百裕制藥組建了一個多學科多領域資深專業團隊,首次通過銀杏葉綠體基因組學研究的方法,應用高通量基因測序技術從數萬個基因中篩選出參與銀杏內酯類化合物合成的26個基因,為銀杏葉活性物質的生物合成、鑒定和遺傳改良奠定了基礎。

“經過多年的探索和技術攻關,終于在2011年,百裕制藥通過獨特的36步專利助溶工藝,精制出純度高達99%的白果內酯和銀杏內酯原料,破解了銀杏內酯產業化的關鍵技術難題,生產出全球第一個銀杏內酯類分子復方藥物——銀杏內酯注射液,開啟了全球銀杏制劑的銀杏內酯分子時代。”孫毅自豪地說,金閣萊?銀杏內酯注射液上市以后,百裕不斷開展臨床循證醫學研究,已經有上萬例循證醫學研究證實:金閣萊?銀杏內酯注射液是安全有效的治療性藥物。

近千例臨床研究再次證明,金閣萊療效明確安全性有保障

“植物藥研發具有一定的獨特性,主要表現在基于大量的人類用藥的經驗和歷史,所以歐美藥監部門也在為植物藥制定獨特的監管政策,重點是對初期臨床試驗階段藥學和毒理研究要求相對寬松,但是作為藥品上市,安全性和有效性必須滿足同樣的技術指南。”趙軍寧介紹說,歐美藥監機構對植物藥III臨床試驗的要求很高。


“前期系統的臨床基礎研究證明,銀杏內酯注射液具有靶向于神經損傷的多元病理機制,對于腦卒中病理機制,即可以針對神經血管單元網絡,具有神經元保護、膠質細胞保護及血管保護;針對神經損傷級聯反應,具有阻斷級聯反應的多個關鍵環節的作用。而PAF靶點在腦卒中急性期通過抗血小板聚集、改善血管功能、抗氧化應激、抗調亡等作用減輕神經損傷,在腦卒中恢復期通過改善血管功能、抗炎癥反應、改善細胞免疫功能、改善細胞修復能力達到促進功能重建的作用,所以銀杏內酯注射液是一個理想的腦卒中治療藥物。”南京中醫藥大學校長胡剛介紹說。

“銀杏內酯注射液由48%的白果內酯和51%銀杏內酯ABC組成,兩類成分既有協同也有互補,體現了中醫藥的整體觀。我們研究發現,白果內酯和銀杏內酯,都有相當明顯的神經保護作用,但并不是銀杏內酯單一成分純度越高越好,而是銀杏內酯注射液的這種配比最好。”胡剛認為,銀杏內酯中的PAF(血小板活化因子)不只是一個位于血小板聚集最前端的靶點,它對于代謝,對于炎癥都具有廣泛的作用,是中醫藥多靶點協同產生神經保護作用的一個典型的代表。

“金閣萊?銀杏內酯注射液可有效改善動脈粥樣硬化型腦卒中患者神經功能缺損的程度,改善臨床結局,對患者28天終點事件(死亡/卒中復發)有改善趨勢,在患病早期使用效果更好,能明顯改善患者的預后,對于中重度患者來說,使用金閣萊?銀杏內酯注射液的治療效果明顯優對照組。”當天下午的新聞發布會上,中華醫學會神經病學分會副主任委員/復旦大學附屬華山醫院神經內科主任董強,向與會者宣讀了他的《動脈粥樣硬化卒中抗血小板治療的探索》臨床研究成果。

“至20189月,該研究共入組949例患者,納入療效分析共936例,納入安全性分析共949例。從用藥第14天來看,使用銀杏內酯注射液的治療組患者NIHSS評分下降2.97分,第28天的NIHSS評分下降3.72分,均顯著優于對照組患者。”記者在發布會現場了解到,董強牽頭的《動脈粥樣硬化卒中抗血小板治療的探索》為多中心隨機對照研究,旨在觀察金閣萊@銀杏內酯注射液在治療該疾病過程中的安全性和有效性。該項目于20164月開始,來自全國61家三甲醫院參與了此項研究。




加大金閣萊循證醫學研究領跑全球銀杏制劑產業

“董強教授牽頭的這項研究成果,對于所有百裕人來說,都是令人振奮、鼓舞人心的,因為我們又進一步夯實了金閣萊?銀杏內酯注射液的循證醫學證據,金閣萊?銀杏內酯注射液對缺血性腦卒中具有療效確切、安全性良好的優勢,該項臨床研究成果解決了急性缺血性腦卒中未滿足的臨床需求,為臨床廣大神經內科醫生的合理用藥提供了堅實的數據基礎。”在孫毅看來,這項循證醫學成果在更廣泛的人群中考察了金閣萊?銀杏內酯注射液的療效和安全性,為金閣萊向國家藥品監管部門申請增加適應癥提供了有力支撐。

為了進一步加大金閣萊?銀杏內酯注射液的循證醫學研究,百裕制藥聯合趙鋼、樓敏等專家已經開展了《金閣萊聯合阿替普酶靜脈溶栓治療急性缺血性卒中的臨床研究》(ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03772847),這項循證醫學研究的陽性結果出來以后,將填補全世界腦卒中治療指南空白:溶栓后24小時內不可以應用抗血小板制劑。

“金閣萊?銀杏內酯注射液是目前全球唯一兼具拮抗血小板活化因子及保護神經血管單元的純天然藥物,其出色的臨床療效和高度的安全性,得益于百裕制藥對產品研發和生產工藝的重視和投入。通過對生產工藝的提升,金閣萊高純度活性成分堪比化藥,銀杏內酯注射液的生產工藝從銀杏葉的種植開始,通過反復的提取,分離合純化工藝得到純度高達98.5%以上的銀杏內酯晶體,再使用銀杏內酯晶體生產出質量穩定、安全的銀杏內酯注射液。”孫毅介紹說。




記者了解到,由王廣基院士擔任組長的成果評價組曾一致認為,百裕制藥的銀杏內酯注射液項目整體居于國內領先水平,在銀杏DNA條形碼標準序列、葉綠體基因組和分子鑒別標準、高純度銀杏內酯產業化關鍵技術、原藥材(銀杏葉)-原料藥(銀杏內酯)-成藥(銀杏內酯注射液、銀杏滴丸)全產品鏈生產過程質控體系等達到國際領先水平。


“加快推進銀杏內酯注射液新適應癥的深度開發,以銀杏內酯注射液為基礎,全面整合上下游產業鏈,打造各種銀杏技術產業平臺,尤其是神經內科資源為依托,逐步建設神經內科專業產品群,為搶占市場先機,加速科研成果產業化。”孫毅介紹說,百裕制藥已組建200余人的高水平藥物研究院,成立了海外辦公室,正在構建20余位首席科學家團隊以及2000余人的綜合性、開放性的創新藥物研發孵化平臺,未來勢必攻克銀杏內酯萜類化合物的全合成技術。

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